domenica, Giugno 7

Coronavirus: pipistrello, pangolino e uomo, istruzioni per l’assemblaggio di una proteina ‘IL FATTORE X. L’origine della Covid-19 tra pandemia informativa e ruolo dell’Intelligence’: lo studio della Società Italiana di Intelligence in collaborazione con il Max Planck Institute. 4° Parte – Una spiegazione tecnico-scientifica del virus

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IL FATTORE X. L’origine della Covid-19 tra pandemia informativa e ruolo dell’Intelligence’ è il titolo della ricerca di Luca Zinzula, virologo del Max Planck Institute of Biochemistry, esperto di virus altamente patogeni, che è stato pubblicato dalla Società Italiana di Intelligence (SOCINTcon il coordinamento e la prefazione di Mario Caligiuri, Presidente SOCINT e Direttore del Laboratorio sull’Intelligence dell’Università della Calabria, che ha collaborato allo studio. Uno strumento funzionale a capire il coronavirus Covid-19 e prevenire i prossimi eventi pandemici che ci dobbiamo attendere. Mario Caligiuri ha spiegato nei dettagli le motivazioni e l’obiettivo del lavoro.
Martedì abbiamo pubblicato l’introduzione dello studio di Zinzula. Mercoledì l’analisi di come l’infodemia si è sviluppata lungo tre direttrici:speculazione sull’origine dell’epidemia e del virus; nella discussione sull’efficacia dei trattamenti terapeutici; nella percezione della pericolosità della malattia. Giovedì l’Autore si è concentratosull’analisi del risultato dell’informazione e della disinformazione quale suo sottoprodotto. Oggi, entriamo nel vivo della questione con una spiegazione tecnico-scientifica del virus.

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Quando un patogeno emerge all’improvviso, irrompendo nella popolazione umana e scatenando una pandemia, le domande più pressanti a cui la comunità scientifica internazionale è chiamata a rispondere, da cui peraltro dipendono nel lungo termine l’efficacia delle misure di contenimento, l’interruzione della catena di trasmissione dei contagi e la pianificazione di contromisure terapeutiche vaccinali e antivirali, riguardano il ‘perché, il come, il dove e il quando’ questo patogeno sia emerso. Acquisire queste risposte è un’impresa molto difficile, anche con l’ausilio delle più avanzate tecnologie che la scienza biomedica ha a disposizione, e ciò può essere ulteriormente ostacolato dall’ostinata propensione della mente umana a rifiutare le ipotesi più semplici. Al medico e ricercatore americano Theodore E. Woodward è attribuito il noto aforisma per cui «se senti rumori di zoccoli, pensa ai cavalli prima che alle zebre», intendendo con ciò che, poiché gli eventi comuni accadono con probabilità maggiore rispetto a quelli rari, ai primi va attribuito un peso specifico diverso nell’attribuzione delle cause di una malattia quando si formula una ipotesi diagnostica. Trasponendo questo ragionamento al contesto della pandemia da Covid-19, si potrebbe parafrasare chenello tsunami mediatico dell’infodemia una parte dell’opinione pubblica ha voluto a tutti i costiintravedere le zebre’, intendendo per ‘zebre’ tutte le ipotesi inerenti all’origine sintetica del virus SARS-CoV-2 quale risultato di manipolazioni genetiche. Questo non vuol dire, ovviamente, che le zebre non esistano o non possano mai intervenire nel contesto, piuttosto che non si debbano ignorare gli indizi deponenti a favore dei cavalli ovvero l’origine naturale del virus- solo perché non funzionali alla costruzione di una tesi sufficientemente esotica e intrigante.
In un articolo depositato sul server di prestampa ‘
bioRxiv.org e finora non pubblicato in una rivista scientifica con revisione fra pari, autori dell’Indian Institute of Technology di New Delhi riportavano il rinvenimento di quattro tratti nella sequenza genica del virus SARS-CoV-2 specificante l’assemblaggio della proteina Spike (S) che mostravano un’ elevato grado di similarità con alcune porzioni della sequenza genica di proteine appartenenti a rari ceppi di HIV-1 isolati in Tailandia, Kenya e India, e ravvisavano come ‘improbabile il fatto che tali similarità fossero fortuite’. Pur non avendo gli autori fatto alcuna menzione circa la possibilità di manipolazione umana sul genoma di SARS-CoV-2, è proprio a sostegno di questa teoria che il loro articolo è stato a più riprese citato dalla disinformazione infodemica, scatenando le polemiche che hanno poi portato al ritiro della sua sottomissione. L’errore metodologico e interpretativo in cui gli autori di questo sfortunato lavoro di ricerca sono incorsi è paragonabile alla circostanza in cui si voglia ravvisare il plagio in una nuova canzone per la similarità di qualche accordo con quelli di un brano musicale noto. I quattro tratti genici in questione contengono le informazioni per l’apposizione, durante l’assemblaggio della proteina S, di porzioni di aminoacidi molto ridotte, da sei a dodici soltanto. Attraverso una comparazione con tutte le sequenze proteiche note, queste porzioni risultano ricorrenti, talvolta identiche e talvolta con gradi di similitudine differenti, nelle proteine più diverse e appartenenti a numerose specie di mammiferi, insetti, piante, batteri e ovviamente anche virus. Fra le proteine di questi, tali porzioni amminoacidiche risultano peraltro assenti nelle migliaia di sequenze di HIV disponibili in banca dati, pur venendo rinvenute nei quattro ceppi rari indicati. Per contro, e con un maggiore grado di similarità o identità che per altri virus, esse sono rinvenibili nelle sequenze proteiche della S dei coronavirus RaTG13, ZC45 e ZXC21, isolati dai pipistrelli già nel 2013 e nel 2018 rispettivamente. Proprio come gli accordi nella struttura di un brano musicale, tali porzioni di aminoacidi sono dunque motivi ampiamente utilizzati in natura per la formazione di architetture tridimensionali nella struttura delle proteine. La loro ricorrenza nelle sequenze proteiche è pertanto il risultato dell’evoluzione e della selezione naturale, mentre la loro presenza nella proteina S del virus responsabile della pandemia in corso ma non in quelle di SARS CoV e MERS CoV testimonia come SARS CoV-2 discenda da un lignaggio differente. Le diverse specie di coronavirus sono classificate nella sottofamiglia Coronavinae della famiglia Coronaviridae, comprendente quattro generi indicati Alpha, Beta, Gamma e Deltacoronavirus. A due generi appartengono le sette specie infettanti gli esseri umani (Human coronaviruses, o HCoV) isolate finora, i due alphacoronavirus HCoV-229E e HCoV-NL63, e i cinque betacoronavirus HCoV-OC43, HCoV-HKU1, SARS CoV, MERS CoV e SARS CoV-2 [91, 92]. Di queste, quelli associati alla SARS e alla MERS causano polmoniti atipiche ad esito spesso fatale, mentre i restanti determinano patologie lievi. Tutti gli HCoV hanno un’origine zoonotica, ossia sono mantenuti in natura in una qualche specie animale o discendono da un antenato virale infettante una qualche specie animale, che si ritiene essere un roditore nel caso di HCoV-OC43 e HCoV-HKU1 e un pipistrello per HCoV-229E, HCoV-NL63, SARS CoV, MERS CoV e SARS CoV-2.
Nel loro frenetico replicarsi all’interno dell’ospite, i coronavirus realizzano migliaia di copie del loro genoma a RNA, un manuale d’istruzioni in trentamila caratteri per l’assemblaggio di almeno venti proteine virali, attraverso le cui funzioni il virus esplica la sua esistenz
a. Tuttavia, nel copiare questo ‘manuale’ i coronavirus si comportano da amanuensi molto distratti, accumulando errori di scrittura che sono alla base dell’insorgenza di mutazioni, ossia differenze nella composizione in aminoacidi delle proteine virali. Il paragrafo del manuale che contiene le istruzioni per l’assemblaggio della proteina S è particolarmente soggetto a errori di copiatura, e poiché tale proteina funge da chiave per aprire la porta all’infezione inserendosi nella serratura del recettore cellulare ACE2, un errore di copiatura che risulti in uno o più aminoacidi diversi può rendere per puro caso tale chiave capace di aprire nuove porte, ovvero divenire compatibile con il recettore ACE2 di un’altra specie.
Per questa propensione al salto di specie e la trasmissione per via respiratoria, i coronavirus sono in cima alla lista dei virus emergenti con potenzialità pandemiche, e non è un caso che nell’ultimo ventennio ben tre di questi
SARS CoV nel 2002, MERS CoV nel 2012 e SARS CoV-2 nel 2019 si siano resi protagonisti di epidemie con espansione su scala globale. Per tutti e tre, si ritiene che a fungere da serbatoio naturale del virus siano specie di chirotteri, e sono decine i coronavirus strettamente imparentati con essi isolati da pipistrelli in Asia, Africa ed Europa. In particolare, un cluster di tre ceppi virali, identificati nella provincia di Yunnan in Cina nel 2013 e denominati Rs3367, RsSHC014 e SL-CoV-WI1, presenta caratteristiche genetiche tali da renderli già capaci di trasmettersi all’uomo senza dover andare incontro a ulteriori mutazioni. In uno studio pubblicato su ‘Nature Medicine nel 2015, il gene per la proteina S del virus RsSHC014 fu persino inserito nel genoma di un ceppo di SARS CoV adattato a replicarsi nei topi, e il nuovo virus ‘chimera’ così ottenuto si rivelò capace di infettare e replicarsi in cellule umane, dimostrando che le proprietà acquisite dalla S di RsSHC014 attraverso mutazioni naturali erano di per sé requisiti minimi e sufficienti per un salto di specie a propensione pandemica. Giudicati controversi per le implicazioni sulle politiche di contro-proliferazione delle biotecnologie a doppio uso (dual use), i risultati di questa ricerca sono stati all’epoca oggetto di un acceso dibattito in seno alla comunità scientifica. Ripresa in Italia in un servizio televisivo del TGR Leonardo che nel 2015 raccontava la creazione di un ‘supervirus cinese’, sull’onda mediatica dell’emergenza Covid-19 la notizia è stata riportata alla ribalta per sostenere un rapporto di discendenza peraltro rivelatosi inesistente in seguito alle analisi genetichetra SARS Cov-2 e RsSHC014. SARS CoV-2 presenta invece un’elevata similarità -pari al 96 % della sequenza del suo genoma- con RaTG13, un altro coronavirus isolato in Yunnan dalla specie di pipistrello Rhinopolus affinis, detta ‘naso a ferro di cavallo’. Tuttavia, al livello della proteina S e in particolare in una regione di questa nota come ‘dominio di legame per il recettore’ (receptor binding domain o RBD), il virus responsabile della Covid-19 presenta delle peculiarità che lo rendono diverso sia da quelli della prima SARS e della MERS, sia dal virus RaTG13 [100]. Nell’RBD di SARS CoV-2, infatti, ben cinque dei sei aminoacidi critici per il legame con il recettore ACE2 sono mutati, e questa differenza rende la sua chiave affine alla serratura presente nelle cellule bersaglio di diverse specie di mammiferi oltre al pipistrello, tra le quali figurano lo zibetto, il furetto, il gatto, il maiale e naturalmente anche l’uomo. Inoltre, pur conferendo tali nuove proprietà, le mutazioni rinvenute nell’RBD della S di SARS CoV2 vengono predette come energeticamente sfavorite per il legame con il recettore ACE2 se esaminate attraverso simulazioni d’interazione al computer. Questo fatto, unitamente all’elevato grado di similarità con il virus RaTG13, rappresenta una prova molto forte a sfavore di ogni ipotesi di rimaneggiamento del genoma di SARS CoV-2 e a favore dell’origine delle sue mutazioni come frutto della sola selezione naturale. È pero improbabile che SARS CoV-2 si sia riversato nella popolazione umana direttamente dal pipistrello, perché il suo parente più prossimo RaTG13 manca, ad esempio, delle medesime mutazioni a carico dell’RBD necessarie per questo salto. Come già osservato nel caso di SARS CoV e di MERS CoV, trasmessi all’uomo rispettivamente dallo zibetto e dal dromedario, è infatti più accreditata l’ipotesi per cui anche SARS CoV-2 si sia prima trasferito dal pipistrello ad una seconda specie che è servita da ospite intermedio, ed abbia ivi acquisito le mutazioni per la trasmissione interumana. Un forte indizio a sostegno di questo passaggio viene dal rinvenimento del medesimo set di mutazioni di SARS CoV-2 nell’RBD della proteina S di un coronavirus isolato a ottobre 2019 da pangolini della specie Manis javanica, che venivano importati illegalmente nella provincia di Guangdong. I genomi di RaTG13 e SARS CoV-2 presentano un livello di similarità del 91 % con quello di Pangolin-CoV, e sebbene quest’ultimo non possa essere considerato come il diretto progenitore né del virus del pipistrello né di quello responsabile della Covid-19, è con tutta probabilità un antenato comune a entrambi. Una seconda caratteristica della proteina S di SARS CoV-2, comune alla MERS CoV ma non riscontrabile in RaTG13 e Pangolin-CoV, consiste nella presenza di un breve tratto di aminoacidi denominato ‘sito polibasico’ e posto tra le subunità S1 ed S2 in cui la proteina S è suddivisa. I siti polibasici vengono riconosciuti dalla Furina, enzima presente nella cellula infetta che su di essi opera un taglio, separando così le porzioni S1 ed S2.
Per dirla in sintonia con la similitudine fin qui adottata, la modificazione operata della Furina -possibile solo sulle proteine S dotate di sito polibasico- avrebbe l’effetto di pre-attivare la chiave e renderla ancora più efficiente nell’interazione con la serratura per l’apertura della porta. Infine, nell’intorno del sito polibasico, la proteina S di SARS CoV-2 presenta un corredo di aminoacidi predetti per essere suscettibili di una modificazione chimica nota come glicosilazione in -O, consistente nell’aggiunta ad essi di molecole di zucchero con lo scopo di schermare le superficie della proteina al riconoscimento da parte degli anticorpi. Nonostante la funzione del sito polibasico nella proteina S di SARS CoV-2 non sia stata ancora delucidata, è interessante osservare come l’aggiunta di questo sito in proteine analoghe di altri coronavirus o di virus influenzali aviari abbia determinato un incremento della capacità di trasmissione del virus a più tessuti e della sua patogenicità e, nel caso dei siti di glicosilazione, della sua capacità di evasione della risposta immunitaria. Inoltre, l’insorgenza di tali modificazioni è stata osservata in seguito all’elevata pressione selettiva esercitata dal sistema immunitario della popolazione di una specie nei confronti di un virus, quando questo si trovi nelle condizioni di potersi replicare e trasmettere rapidamente all’interno di essa. Anche se più di rado, l’insorgenza di mutazioni che danno luogo a siti polibasici è stata anche documentata in seguito ai ripetuti passaggi da una coltura cellulare all’altra a cui un virus è sottoposto in laboratorio.

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